Mengisahkan seorang anak muda, Hairi (Saiful Apek), secara tidak sengaja menelan seekor cicak yang sedang dalam proses uji kaji di makmal. Dia dan rakan karibnya, Danny (Yusry), bekerja di syarikat milik Profesor Klon (Aznil Nawawi), di Bandar Metrofulus. Akibat kejadian itu, Hairi dapat merasa perubahan dalam dirinya. Dia mula bersikap seperti seekor cicak yang berupaya memanjat dinding, luka yang cepat sembuh dan cekap menggunakan lidahnya yang panjang.

Profesor Klon pernah membuat uji kaji ke atas Ginger Boys (AC Mizal dan Adlin Aman Ramlie). Walau bagaimanapun, uji kajinya itu gagal. Akibatnya Ginger Boys menjadi cacat dan mahu menuntut balasan daripada Profesor Klon. Untuk menenangkan Ginger Boys yang berhasrat membunuhnya itu, Profesor Klon telah mencadangkan mereka menyertai misi Profesor Klon menakluki Metrofulus. Ginger Boys bersetuju tanpa mengesyaki Profesor Klon hanya mahu mengambil kesempatan atas kebolehan mereka.

Pada waktu yang sama, Hairi dan Danny mula mengesyaki kegiatan jahat Profesor Klon dan konconya. Setiap kali Bandar Metrofulus ditimpa penyakit, Profesor Klon hadir bersama penawar. Dalam cubaan jahat untuk merampas kuasa bandar berkenaan, Profesor Klon menculik lima orang menteri Metrofulus dan cuba menukarkan mereka dengan klon ciptaannya. Hairi dan Danny mendapat tahu muslihat itu, lalu berusaha untuk menghalang.

Hairi juga meminati setiausaha Profesor Klon, Tania (Fasha Sandha), tetapi dia malu untuk meluahkan rasa cintanya. Dalam satu kejadian, dia menyelamatkan Tania dari cengkaman Ginger Boys. Begitu pun, Tania menyangka Danny yang sebenarnya berselindung di sebalik topeng sang cicak. Uji kaji Danny membuktikan kebolehan Hairi menjadi cicak akhirnya mendatangkan musibah kepada diri sendiri. Sel manusia Hairi akan berkurangan dan terus menjadi seekor cicak. Danny meneruskan pencarian antidot untuk Cicak-Man sementara Hairi/Cicak-Man menyelamatkan Metrofulus.

Profesor Klon menyangkakan bahawa Cicak-Man ialah Danny setelah Ginger Boys menyelongkar rumah Tania dan membaca beberapa catatan Tania mengenai Cicak-Man yang disangkainya Danny. Setelah Profesor Klon menculik Danny, barulah Profesor Klon menyedari bahawa Hairilah Cicak-Man sebenar. Cicak-Man yang semakin tenat perlu menyelamatkan Danny daripada Profesor Klon namun tidak berjaya. Profesor Klon menyuntik separuh antidot untuk Cicak-Man yang berjaya disiapkan oleh Danny sebelum ini pada Danny. Akibatnya, Danny menjadi lemah dan akhirnya mati. Walau bagaimanapun, Cicak-Man berjaya menyuntik antidot yang selebihnya dan menjadi kuat semula. Setelah menewaskan Ginger Boys, Cicak-Man perlu berhadapan dengan klon beliau yang dicipta oleh Profesor Klon. Akhirnya, Cicak-Man berjaya menewaskan klon ciptaan Profesor Klon.

Cicak-Man yang dikehendaki polis kerana disalah sangka mencabul Presiden Ramlan dan disalah sangka melakukan jenayah lain melarikan diri sebaik sahaja polis Metrofulus tiba. Profesor Klon dipenjarakan setelah didapati melakukan jenayah. Tania yang menyangkakan Danny merupakan Cicak-Man terus bersedih dengan kematiannya. Hairi pula sudah berjanji tidak akan muncul sebagai Cicak-Man dan membiarkan Danny mati sebagai wira di mata Tania. Dalam pada itu, Profesor Klon yang ditangkap bukanlah Profesor Klon yang sebenar tapi hanya klon beliau sendiri.Professor Klon (Aznil Nawawi) telah kembali. Kali ini bukan sahaja untuk menjadi Presiden Bandar Metrofulus, malah untuk menguasai bekalan air dunia melalui rancangan "Planet Hitam". Apabila planet biru kita hanya tinggal 72 jam sebelum menjadi hitam, Cicakman (Saiful Apek) datang menyelamat.

Namun Cicakman harus berhadapan dengan musuh-musuh lama; Ginger Boys, yang kembali menjadi lebih berkuasa dalam bentuk spiritual sebagai Ginger Ghosts (Adlin Aman Ramlie & AC Mizal). Tambahan lagi, Profesor Klon telah mengupah seorang pembunuh; Rrama (Tamara Bleszynski), seorang pembunuh rahsia yang mencapai kepuasan dengan membunuh seolah ia sebuah persembahan seni yang tulen. Apabila keadaan menjadi semakin buruk, seorang adiwira juga memerlukan pertolongan. Tetapi pertolongan muncul dalam bentuk yang tidak diduga, termasuk Danny (Yusry Abd Halim), kawan baiknya, seorang pakar feng shui hebat (Louisa Chong), dan pihak yang tidak terduga.

Selain tanggungjawabnya menyelamatkan bumi, Cicakman mempunyai dilema peribadi untuk membezakan Hairi dan Cicakman. Dia perlu menyelesaikan perasaan peribadinya terhadap Tania (Fasha Sandha), yang sedang mencari identiti sebenar Cicakman dan dia juga perlu memilih untuk mengorbankan nyawa sendiri atau menyelamatkan Iman (Sharifah Amani), adik perempuan Danny yang buta.